隨著生物醫(yī)藥技術的飛速發(fā)展，單克隆抗體藥物已成為治療多種疾病的有力工具。2025年，我們將迎來又一波創(chuàng)新單抗藥物的市場申請潮，這些藥物有望為患者提供更多的治療選擇和更好的治療效果。
本篇我們將介紹18款有望在2025年提交上市申請的單抗藥物，其種5款則專門針對癌癥適應癥，13款針對非癌癥適應癥。
01
2025年值得關注的抗體治療藥物：非癌癥適應癥。
（1）Depemokimab——人源化IgG1κ
Depemokimab是一種靶向白細胞介素-5（IL-5）的人源化IgG1κ單抗。IL-5是一種在體內參與嗜酸性粒細胞成熟、存活的細胞因子，在2型炎癥中起關鍵作用，這種炎癥通常表現(xiàn)為嗜酸性粒細胞水平升高，是哮喘發(fā)作的誘因。通過阻斷IL-5與其受體的結合來發(fā)揮作用，Depemokimab能夠有效治療重度哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）。值得注意的是，該藥物是一種超長效生物制劑，具有高親和力和高效力，能夠實現(xiàn)每6個月給藥一次。在兩項3期臨床試驗SWIFT-1和SWIFT-2中，Depemokimab顯示出顯著降低2型炎癥重度哮喘患者病情惡化（哮喘發(fā)作）率的效果。與安慰劑相比，Depemokimab治療患者年惡化率降低了54%。當前，Depemokimab已獲得治療高嗜酸性粒細胞綜合征的孤兒藥認定。計劃在2024年底前在美國提交Depemokimab用于重度哮喘和CRSwNP的申請，并隨后在歐盟、中國和日本提交相關申請，預計在2025年實現(xiàn)雙重適應癥上市。
（2）Apitegromab——人源IgG4λ
Apitegromab是一種鉸鏈穩(wěn)定的IgG4λ單抗，用于抑制肌肉生長抑制素（生長分化因子8）。這是一種肌肉生長的負向調節(jié)因子，通過選擇性結合骨骼肌中的肌生長抑制素（myostatin，MSTN）的前體形式（pro-forms）及潛在形式（latent forms），該藥物可以抑制其在肌肉組織中的活性，主要用于治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），同時，也在探索其用于肥胖患者保持肌肉質量的潛力，即是否有可能幫助肥胖患者減少脂肪的同時保持或增加肌肉量。臨床試驗方面，Apitegromab在3期SAPPHIRE試驗中達到了主要終點，并顯示出與安慰劑相比，在運動功能上獲得了具有統(tǒng)計學顯著性和臨床意義的改善。具體來說，在主要療效人群中（年齡2-12歲），接受Apitegromab 10 mg/kg和20 mg/kg劑量治療的患者與安慰劑組相比，HFMSE評分相較基線的平均差異為1.8分（p=0.0192），實現(xiàn)顯著改善。此外，30%接受Apitegromab治療的患者HFMSE評分提高≥3分（vs.安慰劑組患者12.5%）。當前，Apitegromab已獲得美國FDA的快速通道、孤兒藥和罕見兒科疾病認定，以及EMA的優(yōu)先藥物和孤兒藥認定，用于治療SMA。預計在2025年第一季度向美國和歐盟提交上市申請。
（3）ANX005——人源化IgG4κ
ANX005是一種針對C1q的人源化IgG4κ單抗，能夠高親和力地結合補體C1q蛋白，并抑制經(jīng)典補體級聯(lián)反應的啟動。通過靜脈給藥，用于治療自身免疫和神經(jīng)退行性疾病，當前在研適應癥包括治療格林-巴利綜合征（GBS）、亨廷頓病、自身免疫性溶血性貧血和肌萎縮側索硬化癥（ALS）等。在GBS的治療中，ANX005在3期臨床試驗中達到了主要終點，30 mg/kg劑量在第8周時與安慰劑相比，在GBS殘疾量表（GBS-DS）上實現(xiàn)了具有高度統(tǒng)計學意義和臨床意義的2.4倍改善（p=0.0058）。當前，該藥物已獲得美國FDA的快速通道和孤兒藥認定，以及歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認定，用于治療GBS。
（4）Sibeprenlimab——人源化IgG2κ
Sibeprenlimab是一種人源化IgG2κ單抗藥物，通過結合并中和增殖誘導配體（APRIL）來發(fā)揮作用，主要用于治療成人免疫球蛋白A（IgA）腎病。APRIL是一種細胞因子，對IgA腎病的發(fā)展和進展起著關鍵作用，它促進B細胞的存活和類別轉換以產(chǎn)生IgA，尤其是在腎臟中形成免疫復合物的致病性半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）。通過阻斷APRIL，Sibeprenlimab可能有助于減少免疫球蛋白A（IgA）和Gd-IgA1的數(shù)量，從而減少自身抗體的產(chǎn)生，減少免疫復合物的形成、沉積在腎臟的數(shù)量，以及減少蛋白尿和腎臟炎癥。在其3期VISIONARY研究的預定中期分析中，研究達到了其主要終點，即與安慰劑相比，Sibeprenlimab在治療9個月后顯著且具有臨床意義地降低了24小時尿蛋白/肌酐比值（uPCR）。該研究將繼續(xù)進行，以評估24個月內腎功能的變化（以估計腎小球濾過率[eGFR]衡量），預計最終結果將在2026年初公布。當前，Sibeprenlimab已獲得美國FDA的突破性療法認定，用于治療IgA腎病。計劃于2025年上半年向FDA提交Sibeprenlimab的BLA申請，用于治療成人IgA腎病。
（5）Denecimig——人源雙特異性IgG4κ
Denecimig是一種鉸鏈穩(wěn)定的人源IgG4κ雙特異性抗體，源自Genmab的Duobody技術，同樣通過結合APRIL來發(fā)揮作用，主要針對血液凝固和凝血障礙的治療。2024年5月，F(xiàn)RONTIER 2期3A研究達到了其共同主要終點，每周一次和每月一次的denecimig劑量顯著減少了12歲及以上血友病A患者的治療出血次數(shù)。對于之前沒有接受過預防性治療的患者，denecimig每周治療和每月治療分別減少了97%和99%的治療出血。同時，86%接受每周治療的患者和95%接受每月治療的患者報告零治療出血。對于已經(jīng)接受凝血因子預防性治療的患者，denecimig每周治療和每月治療分別減少了48%和43%的治療出血，同時，66%接受每周治療的患者和65%接受每月治療的患者報告零治療出血，顯示出denecimig優(yōu)于先前的預防性治療方法的療效。當前，該藥物已獲得美國FDA的孤兒藥認定，用于治療血友病A。計劃在2025年向監(jiān)管機構提交Denecimig的市場申請。
（6）Astegolimab——人源IgG2κ
Astegolimab主要通過靶向IL-33受體ST2來阻斷IL-33信號傳導。IL-33是一種細胞因子，參與炎癥反應，并涉及多種免疫介導的疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）。通過特異性抑制IL-33受體ST2，Astegolimab能夠減少與相關氣道炎癥，主要用于研究和治療COPD和成人嚴重哮喘。正在開展兩項Astegolimab的3期研究，用于COPD治療。其中，ARNASA研究評估Astegolimab在1290名COPD患者中的療效和安全性。這項三臂研究中，參與者每兩周接受一次皮下注射Astegolimab或安慰劑。主要的研究終點是52周治療期間中度和重度COPD加重的年化率，預計主要完成時間為2025年6月。另一項3期開放標簽擴展研究ALNASA旨在針對那些完成了ARNASA或2b期ALIENTO研究的COPD患者，評估長期治療安全性，并進一步探索Astegolimab的療效。預計約有2000名患者將接受每兩周一次的皮下注射Astegolimab，直到研究結束。主要的結果測量是在最后一次研究治療后12周內所有不良事件的發(fā)生率，預計主要完成時間為2027年6月。
（7）Cendakimab——人源化IgG1κ
Cendakimab是一種人源化IgG1κ單抗藥物，主要作用是阻斷白細胞介素-13（IL-13）與其兩個受體IL-13 Rα1和IL-13 Rα2的結合。通過這種阻斷作用，Cendakimab能夠減少IL-13的生物活性，從而對于治療IL-13相關的免疫介導疾病具有潛在效果，例如哮喘和嗜酸性粒細胞性食管炎（EoE）。臨床研究方面，Cendakimab在3期試驗中用于評估其在EoE患者中的療效和安全性，并達到了兩個共同主要終點，這可能為2025年的市場提交提供了依據(jù)。此外，該藥物也在特應性皮炎（AD）患者中進行了研究，顯示出有效性、總體安全性和良好的耐受性。Cendakimab通過結合IL-13配體，抑制其與IL-13Ra1和IL-13Ra2亞基結合，起到抗炎和抗纖維化作用。在特應性皮炎患者中，IL-13蛋白過度表達，并通過促進2型輔助性T細胞（Th2）反應，驅動炎癥并導致皮膚屏障功能障礙。
（8）SSGJ-613——靶向IL-1β
SSGJ-613是一種針對白細胞介素-1β（IL-1β）的人源化單抗藥物，用于治療痛風和痛風性關節(jié)炎。計劃在2025年底前向NMPA提交NDA申請，用于治療急性痛風性關節(jié)炎。在其2期研究表明，單次注射SSGJ-613在任一劑量下都能實現(xiàn)與類固醇相似的快速疼痛緩解，并能有效預防發(fā)作。SSGJ-613的Ib/II期臨床研究旨在評估其在急性痛風性關節(jié)炎患者中的安全性、耐受性、藥代動力學特征及有效性。研究表明，SSGJ-613在目標關節(jié)疼痛完全緩解方面優(yōu)于陽性對照組（關節(jié)緩解中位時間為8天 vs. 15天），并且在預防復發(fā)方面顯著優(yōu)于對照組，即在12周新的痛風急性發(fā)作的受試者比例為僅14.3%，顯著低于陽性激素對照組51.6%。當前，該藥物已進入臨床3期研究階段，評估其在中國急性痛風患者中的療效和安全性。主要的結果測量包括從基線到給藥后72小時內目標關節(jié)疼痛強度的變化（通過0-100毫米視覺模擬量表（VAS）測量），以及首次新發(fā)作的時間（在首次給藥后12周內測量）。
（9）Itepekimab——人源IgG4κ
Itepekimab是一種由專有的VelocImmune技術開發(fā)的人源IgG4κ單抗藥物，能夠結合并抑制IL-33的信號傳導。IL-33是一種在氣道炎癥中起啟動和放大作用的細胞因子，與1型和2型炎癥都有關。目前正在研究用于治療呼吸系統(tǒng)疾病，主要適應癥是慢性阻塞性肺疾?。–OPD），計劃于2025年下半年在美國和歐盟提交上市申請。當前，Itepekimab正在進行多項3期臨床研究。其中，AERIFY-1研究旨在評估皮下注射Itepekimab與安慰劑針對中度至重度COPD的已戒煙患者的療效和安全性。AERIFY-2研究的設計相同，但受試人員包括中度至重度COPD的吸煙和已戒煙患者。這兩項研究的主要終點是COPD急性加重（AECOPD）的年化率，該終點在安慰劑對照治療期間進行測量。AERIFY-1和2的預計主要完成日期分別為2025年6月27日和5月30日。
（10）Veligrotug——人源化 IgG1κ
Veligrotug是一種抗胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）抗體，通過靜脈注射給藥，主要用于治療慢性甲狀腺眼?。═ED）。通過阻斷IGF-1R的活性，能夠有效減少TED患者眼眶組織的炎癥和損傷。在3期THRIVE-2臨床試驗中，Veligrotug取得了積極的主要結果，為TED患者在眼球突出、復視和臨床活動評分（CAS）方面帶來了顯著改善。具體來說，56%的Veligrotug治療組患者的眼球突出度相對于基線減少≥2 mm，而對側眼的眼球突出度未惡化（增加≥2 mm）（vs.安慰劑組8%）。此外，還在全球范圍內啟動了針對TED的VRDN-003的兩項3期臨床試驗，分別命名為REVEAL-1和REVEAL-2，進一步探索皮下注射方式對TED的治療效果。計劃于2025年下半年向FDA提交Veligrotug的BLA申請，預計在2026年有望獲批上市。
（11）Anselamimab——嵌合IgG1κ
Anselamimab是一種嵌合IgG1κ單抗藥物，旨在靶向由骨髓中的漿細胞產(chǎn)生的錯誤折疊輕鏈蛋白形成的淀粉樣纖維，并介導巨噬細胞和中性粒細胞的吞噬作用。這些纖維在組織和器官中積累，導致一種稱為輕鏈（AL）淀粉樣變性的疾病。這種罕見疾病導致淀粉樣物質在心臟、腎臟和肝臟等關鍵器官中沉積，逐漸損害其功能，并隨著時間的推移造成重大器官損傷。目前，正在通過兩項3期研究評估其與安慰劑在AL淀粉樣變性患者中的療效。這兩項研究的主要終點是從首次服用試驗藥物到死亡或試驗結束的時間。隨機、盲法的3期NCT04512235研究評估了IV anselamimab或安慰劑與標準治療（SOC）聯(lián)合用于281例Mayo IIIa期AL淀粉樣變性患者的漿細胞異常的療效和安全性，主要完成日期預計為2025年4月。3期NCT04504825研究的設計相同，但包括125例Mayo IIIb期患者，主要完成日期預計為2025年5月。Anselamimab已作為AL淀粉樣變性患者的潛在治療方法，現(xiàn)已獲得FDA和EMA授予的孤兒藥認定。此外，F(xiàn)DA還授予其相應適應癥的快速通道指定。預計在2025年將公布anselamimab在AL淀粉樣變性的關鍵3期研究結果，有望幫助其在2025年提交相關申請。
（12）Sonelokimab——人源化三特異性抗體
Sonelokimab是一種新型“納米抗體”（Nanobody?），主要針對IL-17A和IL-17F這兩個炎癥促進細胞因子，由三個VHH結構域構成，其中兩個結構域能夠高親和力地選擇性結合IL-17A和IL-17F，從而抑制IL-17A/A、IL-17A/F和IL-17F/F二聚體介導的信號傳導。第三個蛋白域結合人類白蛋白，促進其在炎癥水腫部位的富集。臨床研究方面，Sonelokimab顯示出對中度至重度慢性斑塊型銀屑病患者的顯著療效。在一項2b期臨床試驗中，該藥達到主要和次要終點，顯示出與安慰劑相比具有統(tǒng)計學意義的改善。此外，還在開發(fā)sonelokimab用于治療化膿性汗腺炎（HS）和銀屑病關節(jié)炎（PSA），以及皮膚科和風濕病學中的其他適應癥。在2023年公布的全球2期MIRA試驗積極的主要結果之后，公司啟動了3期VELA項目，預計將招募800名中度至重度HS患者，并在2025年中期公布主要終點的結果；如取得積極成果，該藥有望在2025年底前提交相關申請。
（13）Ersodetug——人源IgG2κ
Ersodetug靶向胰島素受體，能夠結合到胰島素受體的變構位點上，特別是在肝臟、脂肪和肌肉等靶組織中，通過調節(jié)胰島素的結合、信號傳導和活性，幫助將血糖水平恢復到正常范圍。Ersodetug的作用機制使其能夠誘導全身性胰島素抵抗，并逆轉胰島素刺激的低血糖，有潛力治療由任何形式的高胰島素血癥（HI）引起的低血糖方面顯示出。當前，該藥處于臨床3期試驗階段，已分別在美國和歐盟獲得了孤兒藥認定。其3期sunRIZE研究針對患有先天性HI的患者，旨在評估Ersodetug在先天性HI患者中的療效和安全性，作為標準治療（SOC）的附加治療與單獨的標準治療相比的長期安全性和療效，預計主要完成時間是2025年4月，主要數(shù)據(jù)預計將在2025年下半年公布。
02
針對癌癥適應癥
（1）Erfonrilimab——人源化雙特異性IgG1
Erfonrilimab是一種人源化嵌合雙特異性IgG1抗體，具有2+2對稱設計（VHH-VHH’）2-Fc），靶向免疫檢查點蛋白PD-L1和CTLA-4，用于治療轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。這種設計使得erfonrilimab能夠同時靶向兩個不同的免疫抑制性分子，PD-L1通常在腫瘤細胞上表達，而CTLA-4則在T細胞上表達。Erfonrilimab的作用機制包括阻止PD-L1與其受體PD-1的結合，以及抑制PD-1和CTLA-4介導的T細胞激活和增殖的下調，從而恢復免疫功能，并激活針對腫瘤細胞的持續(xù)細胞毒性T淋巴細胞（CTL）介導的免疫反應。PD-L1在許多人類癌癥細胞類型中過表達，而CTLA-4作為一種抑制性T細胞受體，兩者都在免疫系統(tǒng)的下調和腫瘤逃避宿主免疫中發(fā)揮作用。臨床研究方面，erfonrilimab顯示出了積極的治療效果。在一項2期KN046-202試驗中，erfonrilimab與化療聯(lián)合作為NSCLC的一線治療，顯示出較高的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。Erfonrilimab還正在進行3期ENREACH-LUNG-01研究，旨在驗證其與含鉑化療聯(lián)合用于晚期鱗狀NSCLC患者的一線治療的療效和安全性。當前，Erfonrilimab已獲得FDA的孤兒藥認定，用于治療胸腺上皮腫瘤和膽道癌。公司正在開發(fā)erfonrilimab用于多種實體瘤的治療，并已與多家公司就erfonrilimab達成合作。
（2）Anbenitamab——人源化雙特異性IgG1κ
Anbenitamab靶向HER2的兩個非重疊表位，即胞外結構域II和IV。這種設計使得Anbenitamab能夠阻斷HER2的配體依賴性和配體非依賴性信號通路，從而抑制腫瘤細胞的增殖。Anbenitamab目前正在進行多項臨床試驗，包括作為HER2陽性晚期或轉移性胃癌二線治療的研究和作為HER2陽性復發(fā)或轉移乳腺癌一線治療的研究，均與化療聯(lián)合使用。其中，2/3期臨床研究KN026-001，評估靜脈注射anbenitamab +化療（紫杉醇/多西他賽/伊立替康）對比安慰劑+化療在HER2陽性晚期不可切除或轉移性胃癌患者中的療效，包括胃食管結合部腺癌患者，這些患者此前已接受一線治療，療效不佳。該研究的主要終點是無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）長達2.5年，預計主要完成時間為2025年11月。3期KN026-001試驗評估anbenitamab與HB1801（白蛋白結合型多西他賽）聯(lián)合治療與曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽在HER2陽性復發(fā)或轉移性乳腺癌患者中的一線治療的療效和安全性。主要研究終點是PFS，預計主要完成時間為2026年7月。當前，Anbenitamab聯(lián)合化療已被NMPA授予突破性療法認定，用于治療此前接受過一線標準治療的HER2陽性胃癌患者；FDA也已授予其孤兒藥認定，聯(lián)合KN046治療HER2陽性或低表達的胃/胃食管結合部癌。
（3）Nofazinlimab——人源化IgG4κ
Nofazinlimab靶向人類程序性死亡蛋白1（PD-1），能夠阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2的相互作用，從而抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，增強機體對腫瘤的免疫反應，主要用于實體瘤治療，包括肝細胞癌（HCC）。當前，3期CS1003-305研究正在評估Nofazinlimab聯(lián)合侖伐替尼（一種標準治療TKI）與安慰劑聯(lián)合侖伐替尼作為一線治療晚期HCC患者的療效和安全性。研究主要終點是總生存期（OS），預計在2025年上半年進行最終OS分析。2020年7月，Nofazinlimab獲得FDA授予的孤兒藥認定，用于治療HCC。計劃在2025年向NMPA提交該藥用于HCC的NDA申請。
（4）Cobolimab——人源化IgG4κ
Cobolimab是一種人源化、鉸鏈穩(wěn)定的IgG4κ單抗藥物，針對免疫檢查點T細胞免疫球蛋白和粘蛋白含蛋白-3（TIM-3），與抑制抗腫瘤反應相關。通過抑制TIM-3，cobolimab能夠激活免疫系統(tǒng)功能，并且與PD-1藥物聯(lián)合使用時，其活性能夠得到增強。當前，該藥物處于臨床3期研發(fā)階段，其2/3期COSTAR Lung試驗旨在比較以下三種效果：1）cobolimab聯(lián)合抗PD-1藥物dosarlimab+多西他賽，2）dosarlimab+多西他賽，以及3）單獨使用多西他賽。該研究已招募758名在接受先前抗PD-(L)1治療和化療后病情進展的晚期NSCLC患者，并隨機以2:1:1的比例分配到三個研究組。研究的主要終點是在接受聯(lián)合治療的患者與單獨使用多西他賽的患者之間的總生存期（OS）直到44個月。預計在2025年上半年進行數(shù)據(jù)分析和披露。計劃在2025年上半年在美國和歐盟為cobolimab在二線NSCLC患者中提交上市申請。
（5）Tiragolumab——人源IgG2κ
Tiragolumab是一種人源化、鉸鏈穩(wěn)定的IgG1κ單抗藥物，靶向T細胞免疫受體含免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白-3（TIGIT）。TIGIT是一種免疫檢查點蛋白，主要在活化的T細胞、自然殺傷（NK）細胞和調節(jié)性T細胞上表達，并作為免疫系統(tǒng)功能的抑制因子。通過阻斷TIGIT與其配體的相互作用，Tiragolumab能夠解除對T細胞和NK細胞的抑制作用，激活免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊?；诙囗椦芯浚谠u估tiragolumab與抗PD-L1藥物atezolizumab（Tecentriq?）聯(lián)合使用，針對晚期肺癌、食管癌和肝細胞癌（HCC）患者治療的療效。該組合療法在某些研究中已顯示出積極的治療效果，例如，針對食管鱗狀細胞癌（ESCC）的SKYSCRAPER-08臨床3期試驗中，與對照組相比，聯(lián)合療法顯著改善了患者的無進展生存期（PFS）與總生存期（OS），達到了獨立審查設施評估的兩個主要終點。Tiragolumab是全球首款進入臨床III期的TIGIT單抗，其臨床研究始于2016年，已登記49項臨床試驗，包括8個3期臨床，針對NSCLC、SCLC、食管鱗癌和肝細胞癌等癌種。盡管在某些研究中未能達到主要終點，但Tiragolumab在TIGIT靶點新藥研發(fā)中仍具有重要地位。計劃在2025年為tiragolumab和atezolizumab的聯(lián)合治療提交監(jiān)管申請，用于特定NSCLC患者群體。
結語隨著臨床試驗的深入和監(jiān)管審查的進行，從針對免疫檢查點的創(chuàng)新療法到針對特定腫瘤標志物的靶向治療，多種潛在的治療方法正逐步接近成為現(xiàn)實。這些藥物的研發(fā)和上市不僅有望改變特定疾病的治療格局，還有可能為患者帶來更為個性化和有效的治療方案。我們期待更多更多樣化的單抗藥物夠順利通過審查流程，早日為患者帶來新的治療選擇。
2025-02-06
